Una de las líneas de investigación más importantes en la genética humana pretende resolver el problema de la heredabilidad perdida, el cual plantea una incompatibilidad entre los análisis realizados en los años 80 y 90 (se estudiaban grupos familiares) respecto a los actuales, en los que es factible analizar la secuencia de genes de miles de individuos no relacionados, explicó Santiago Sandoval Motta, del Centro de Ciencias de la Complejidad (C3) de la UNAM.
¿Pero qué es la heredabilidad?, preguntó el académico, a lo que él mismo respondió que ésta puede entenderse como la relevancia de los genes en la presencia o ausencia de un fenotipo (conjunto de características observables de un organismo como estatura, peso, presión arterial o color de piel) respecto a componentes ambientales.
“Supongamos que la estatura tiene una heredabilidad del 80 por ciento. Entonces, pese a que la alimentación y otras componentes ambientales puedan influenciar en el crecimiento de las personas, las cuatro quintas partes de la variación observada en nuestra población de estudio puede ser explicada con la variación genética entre ellos”.
Hace más de una década, para determinar la heredabilidad se recurría a los estudios familiares, los cuales correlacionaban la presencia de un fenotipo con el parentesco. En los 80 y 90 era caro y complicado determinar con precisión la similitud de genes entre dos individuos, por lo que se recurría al parentesco familiar y se daba por hecho que padres e hijos comparten la mitad de dicha similitud, mientras que los gemelos monocigóticos la totalidad de la secuencia.
Esto concluyó que para una gran cantidad de fenotipos, como la altura o el IQ, la heredabilidad calculada superaba al 60 por ciento.
“No obstante, con la aparición de nuevas técnicas de secuenciación masiva y estudios como los GWAS (genome-wide association study) en donde es posible analizar la similitud genética entre miles de individuos de diversas partes del mundo, los cálculos actuales difieren de los de antaño. Así, al calcular esta transferencia de fenotipos como la estatura o talla, en su mayoría los números están por debajo del 20 por ciento. A esta diferencia (heredabilidad > 60 por ciento en los 90 y < 20 por ciento en las mediciones actuales) se le conoce como problema de la heredabilidad perdida”, agregó. A fin de entender las razones de esta discrepancia, el doctor en Ciencias Biomédicas, junto con el director del C3, Alejandro Frank; Maximino Aldana, del Instituto de Ciencias Físicas, y Esperanza Martínez, del Centro de Ciencias Genómicas, realizaron una investigación de dos años que dio como resultado el artículo The Human Microbiome and The Missing Heredability Problem, publicado el 13 de junio pasado en la revista Frontiers in Genetics. “Entre las primeras explicaciones para esta heredabilidad perdida, fue la de las limitaciones experimentales propias de los GWAS. Estos sólo analizan las variantes de un solo nucleótido y deja de lado a otras posibles variaciones genéticas que podrían tener un papel crucial. Por otro lado, los GWAS sólo toman en cuenta los efectos lineales de los genes y no las interacciones entre ellos, las cuales podrían ser igualmente importantes en el desarrollo de un fenotipo”. No obstante, diversos estudios han mostrado que ninguna de estas opciones parece ser definitiva. Desde la perspectiva de los autores del artículo, uno de los componentes más relevantes para resolver este problema reside en el microbioma. Hoy sabemos que en nuestro interior habitan millones de microbios, los cuales en conjunto tienen 100 veces más genes que nosotros. Aunado a ello, éstos influyen en muchos de nuestros procesos metabólicos. Por ello su propuesta es que para entender a cabalidad la heredabilidad de los fenotipos se debe considerar la variabilidad genética presente en el microbioma. Para Sandoval Motta, tener organismos transmisibles directa o indirectamente de una generación a otra, y que éstos tengan una influencia en la fisiología, hace pensar que muchos fenotipos deben depender de la cantidad y tipos de microorganismos coexistentes en el organismo humano. “No es que sea la única componente, pero sí algo fundamental a considerar para resolver esta gran incógnita”. Resolver un problema desde la perspectiva de la complejidad
Sobre cómo surgió la idea de este proyecto, Sandoval Motta recuerda que todo se remonta dos años atrás, cuando Alejandro Frank propuso un silogismo jamás planteado: 1) Los microrganismos que habitan sobre y dentro de nosotros influencian nuestras características y fenotipos. 2) Éstos tienen una enorme diversidad genética. 3) Hay mecanismos que permiten transmitirlos de una generación a otra. 4) Dado que la heredabilidad perdida consiste en una “falta de variabilidad genética” debemos incluir a la microbiota. “Acto seguido planteó: si sabemos que hay fenotipos (sobre todo metabólicos o fisiológicos) con un componente microbiano, ¿por qué al calcularla no considerar dicho componente? “De ahí partimos”.
La clave, acotó Santiago Sandoval, es dejar de ver al hombre como un ente independiente y considerarlo un ecosistema u holobionte, es decir un conjunto de redes genéticas microbianas y humanas. Por ello, proponemos tomar en cuenta la variabilidad de los microorganismos y conjuntarla con la del organismo para determinar la heredabilidad desde un punto de vista más menos sesgado.
Para ello el equipo ha propuesto complementar los datos de los GWAS con una nueva metodología llamada MWAS (metagenome-wide association studies), la cual analiza la metagenómica de un organismo (en nuestro caso, el material genético de todos los microorganismos encontrados dentro y sobre nosotros). A partir de la información de ambos estudios, los expertos desarrollaron un formalismo matemático para recalcular la heredabilidad de cualquier fenotipo del cual se tengan a la mano ambos estudios.
En busca de la heredabilidad perdida
No es difícil ver que los integrantes de una familia tengan los mismos rasgos y enfermedades. “Esto, porque los individuos emparentados (sobre todo si comparten casa) consumen una alimentación parecida y han crecido en el mismo ambiente, lo cual les da una microbiota semejante. Por ello, cuando los estudios familiares hicieron sus cálculos de heredabilidad, sin darse cuenta consideraron per se a la microbiota. En constraste, si uno se fija sólo en la secuencia genética humana, como con los GWAS, nada de lo demás se considera”.
A decir de Sandoval Motta, lo que creíamos saber sobre este tema cambió en el momento en que se empezaron a aplicar los GWAS.
“Vimos que personas con una genética similar podían tener fenotipos distintos y viceversa, pero en cuestiones de microbiota, no es lo mismo hablar de alguien de Rusia que de un mexicano, donde los entornos, temperaturas y hábitos alimenticios y sociales son diferentes e inciden en el aspecto microbiano. Nuestras bacterias, hongos y demás microbios están relacionados con el desarrollo del sistema inmune, capacidad de absorción de energía y problemas neurodegenerativos, entre otros aspectos. Entonces en GWAS, tener a gente con genomas semejantes y características diferentes hace pensar que no consideramos un componente clave: el microbiano”.
Ahora, el siguiente paso es ver cómo funciona esta ponderación de los datos arrojados por los GWAS y los MWAS, pero Santiago Sandoval se dice optimista al respecto.
“Siendo humildes, la aportación nuestra propuesta es un nuevo enfoque sobre el papel de la microbiota en la heredabilidad perdida, pero siendo menos humildes, ello nos lleva a entender el papel de la microbiota en el desarrollo de ciertos fenotipos y nos permite pensar que al cambiarla es factible promover ciertas características o no”.
Al saber qué componentes microbianos influencian un fenotipo podrías bloquearlos o promoverlos para aminorar la presencia de enfermedades asociadas al microbioma como obesidad, diabetes, problemas neuronales o cáncer.
No obstante, advirtió, aunque suena fácil no es así, porque la red microbiana al interior de cada individuo es compleja y existen muchos puntos de equilibrio, “no nada más es quitar y poner cosas; hay muchas interacciones. Por el momento es más sencillo modificar la microbiota que la genética humana en todo el organismo”.
Entre las intervenciones médicas más sorprendentes de los últimos tiempos están los trasplantes microbianos, consistentes en transferir comunidades microbianas de gente sana a enferma y son usados para tratar infecciones resistentes a antibióticos, así como males gastrointestinales. Esto pareciera la panacea para problemas como síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn o infecciones por bacterias resistentes a antibióticos como la causada por Clostridium difficile. Esta metodología presenta una alta tasa de recuperación y poc.