- El cerebro funciona como el regulador maestro de todo nuestro cuerpo. Recibe múltiples señales, tanto del exterior a través de nuestros sentidos, como del interior del organismo.
EL PAPEL DEL CEREBRO EN EL DESARROLLO DE LA OBESIDAD
Procesa e integra estos estímulos, generando respuestas que nos permiten interactuar con el mundo que nos rodea. Esta información permite al cerebro adaptarse a los cambios del entorno y mantener el equilibrio interno del cuerpo, un proceso conocido como “homeostasis”. El hipotálamo, una pequeña estructura que se encuentra en la base del cerebro, juega un papel clave en este proceso. Su ubicación estratégica y sus múltiples conexiones le permiten recibir señales de otras zonas del cerebro y del resto del cuerpo. Al recibir una señal, el hipotálamo secreta neuropéptidos, pequeñas proteínas que actúan en el cerebro, que a su vez llevarán a la liberación de diferentes hormonas que actúan sobre diferentes órganos blanco. Por ejemplo, en respuesta al frío, el hipotálamo aumenta la secreción de hormonas tiroideas que, al llegar al tejido adiposo, estimulan la producción de calor.
Otra función importante del hipotálamo es la regulación del balance energético en el organismo. En otras palabras, regula la ingesta y el gasto de energía. Para que exista esta regulación se necesita que haya una comunicación entre el tejido adiposo, nuestro depósito de energía en forma de grasa, y el hipotálamo. Esta comunicación ocurre a través de la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo en proporción a su tamaño, es decir, mientras más grasa y más tejido adiposo tengamos, se tendrán niveles mayores de leptina. Esta proteína viaja por la sangre hasta llegar al hipotálamo, donde activa neuronas que hacen que comamos menos. Por este motivo se le conoce también como la “hormona de la saciedad”. Entonces, si la leptina hace que disminuya nuestro apetito ¿por qué no se utiliza como método para bajar de peso?
Cuando se identificó el gen que codifica para la leptina, es decir, el fragmento de ADN que contiene las instrucciones para la síntesis de esta hormona se pensó que se había encontrado el mejor tratamiento para el sobrepeso, especialmente al descubrirse que mutaciones en este gen están relacionadas con casos graves de obesidad y diabetes. Desafortunadamente, no funcionó como se esperaba. Se observó que, a pesar de recibir el tratamiento con leptina, las personas que ya presentaban obesidad no disminuían el consumo de comida, ni bajaban de peso. Y, paradójicamente, en lugar de tener niveles bajos de leptina, tenían niveles elevados de esta hormona. Lo que planteó una pregunta crucial: ¿por qué la leptina no estaba funcionando como se esperaba?, ¿por qué, a pesar de su función como “hormona de la saciedad”, no lograba reducir la ingesta de comida en personas con obesidad?
Para contestar estas preguntas es necesario hablar de modelos animales que han permitido investigar la obesidad a nivel celular y molecular. Al alimentar ratones o ratas con una dieta alta en grasa, se induce que aumenten mucho de peso. El uso de estos animales permitió un mejor entendimiento de la función de la leptina en la obesidad, ya que estos roedores, al igual que las personas con obesidad, presentan niveles elevados de leptina en sangre, pero no bajan de peso cuando se les administra esta hormona. Estos hallazgos corroboran que algo impide la función correcta de la leptina en el hipotálamo.
Para comprender mejor este fenómeno, es necesario explicar el mecanismo de acción de la leptina a nivel celular. En primer lugar, para que una hormona tenga efecto, tiene que ser reconocida por una proteína receptora específica. En el caso de la leptina, al llegar al hipotálamo, se une a su receptor, conocido como “receptor de leptina”, que se encuentra en la superficie de algunas neuronas. A continuación, el receptor transmite una señal al interior de la célula a través de otras proteínas, proceso conocido como “vía de señalización”. Finalmente, esta señal activa diferentes genes blanco y produce una serie de efectos que provocan la activación de las neuronas que disminuyen la ingesta de comida.
Sin embargo, ¿qué ocurre en la obesidad que impide la acción de la leptina? En los últimos años, se ha descubierto que la obesidad genera estrés en el cuerpo por un estado de inflamación crónica de bajo grado o “metainflamación”. A diferencia de la inflamación normal, que es una respuesta rápida a una lesión o infección causando enrojecimiento, hinchazón, calor y dolor, la metainflamación persiste durante periodos largos, causando daños silenciosos. En la obesidad, el exceso de lípidos en el tejido adiposo visceral activa de manera permanente a células del sistema inmune a que produzcan sustancias inflamatorias, que con el tiempo afectan las funciones de otros órganos como el hígado, el músculo, el páncreas y el cerebro, lo que afecta su funcionamiento. Cuando hay inflamación, aumentan otras proteínas llamadas “citocinas inflamatorias” que actúan como mensajeros entre las células. Estas citocinas, al activar sus propias vías de señalización, interfieren con la señalización de la leptina en el hipotálamo. Esto significa que, aunque haya niveles altos de leptina y se una a su receptor, las citocinas bloquean la activación de la vía de señalización de la leptina, impidiendo que las neuronas respondan correctamente, generando un fenómeno conocido como “resistencia a la leptina” (Figura 2b). Como resultado, se reduce la sensación de saciedad, ya no disminuye la ingesta de comida y se altera la regulación del balance energético.
La obesidad aumenta el riesgo de padecer otras enfermedades
En los últimos años la obesidad se ha convertido en un problema de salud pública en el mundo, especialmente en nuestro país. Los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en 2022 por el Instituto Nacional de Salud Pública, revelan que el 75.2% de la población mexicana adulta, mayores de 20 años, presentan sobrepeso y obesidad, prevalencia que aumentó 21.4% entre 2006 y 2022 [1]. Esta situación representa un problema grave de salud pública, ya que la obesidad aumenta el riesgo de padecer otras enfermedades, como hígado graso, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y diabetes tipo II.
¿Cómo es que la obesidad aumenta la probabilidad de desarrollar otras enfermedades? El ejemplo más claro es el desarrollo de diabetes tipo II que se caracteriza por niveles elevados de glucosa e insulina en sangre. La insulina es una hormona que es secretada por el páncreas en respuesta a niveles elevados de glucosa en la sangre, después de comer. La insulina, a través de su receptor, actúa sobre diferentes tejidos, como el tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético -el músculo asociado a los huesos-. El principal efecto de la vía de señalización de la insulina es reducir los niveles de glucosa en sangre, favoreciendo su captación por diferentes órganos. En la obesidad, la inflamación crónica también induce “resistencia a la insulina”, de manera similar a lo que ocurre con la leptina: aunque haya niveles elevados de insulina y se una a su receptor, la insulina no es capaz de reducir los niveles de glucosa en sangre por defectos en su vía de señalización en el tejido adiposo, el hígado y músculo esquelético inducidos por las citocinas. La insulina también actúa en el hipotálamo: regula neuronas que controlan el apetito y el gasto energético, pero de igual manera su efecto se pierde en un estado de obesidad.
Activando al hipotálamo para tratar la obesidad
Afortunadamente, el hipotálamo no solo responde a la leptina e insulina. Un ejemplo es el llamado “factor neurotrófico derivado de cerebro” (BDNF, por sus siglas en inglés), una proteína producida por el cerebro que promueve el desarrollo, funcionamiento y sobrevivencia de las neuronas. En este sentido, se ha visto que el BDNF puede activar diferentes neuronas del hipotálamo y disminuir la ingesta de comida en modelos de ratón. También se han encontrado mutaciones en el gen que codifica para la síntesis de BDNF que llevan al desarrollo de obesidad en humanos. Además, se ha observado que los niveles de BDNF pueden aumentar bajo diferentes estímulos. Esto sugiere que encontrar terapias que aumenten los niveles de BDNF podría funcionar para el tratamiento de obesidad y diabetes tipo II.
Para estudiar la activación del cerebro de ratas y ratones, durante varios años se ha utilizado lo que es conocido como “un ambiente enriquecido”. En el laboratorio, los ratones normalmente son mantenidos en cajas que sólo cuentan con su comida, agua y aserrín para tener las condiciones ambientales controladas. En contraste, en el “ambiente enriquecido” se utilizan cajas de mayor tamaño para que los animales tengan más espacio para explorar y moverse. También se agregan juguetes de diferentes tamaños y materiales para estimular sus sentidos, los cuales se cambian periódicamente para mantener los dos componentes más importantes: la novedad y la complejidad. Además, se colocan un mayor número de ratones para favorecer la interacción social. Diferentes estudios han demostrado que el ambiente enriquecido, al promover una mayor estimulación sensorial, cognitiva y social, activa neuronas de diferentes regiones del cerebro, promueve la generación de nuevas neuronas, y mejora la memoria y el aprendizaje.
Un estudio realizado en 2011 por la Universidad Estatal de Ohio mostró que los ratones que son expuestos a un ambiente enriquecido y al mismo tiempo consumen una dieta alta en grasas ganaban menos peso que los ratones mantenidos en condiciones estándar de laboratorio. Además, los ratones en el ambiente enriquecido mostraron un aumento en los niveles de BDNF en el hipotálamo y un aumento del gasto energético en el tejido adiposo. Estos hallazgos indican que el ambiente enriquecido puede prevenir el desarrollo de obesidad. Entonces, aunque haya resistencia a la leptina e insulina aún hay otro tipo de estímulos capaces de provocar respuestas benéficas.
En nuestro laboratorio del IBt hemos estudiado los efectos de la obesidad en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y de diabetes tipo II, en modelos de ratón. Nos preguntamos si el ambiente enriquecido, además de tener un efecto preventivo, podría tener un efecto terapéutico; es decir, si este tipo de estimulación puede revertir los efectos nocivos después de que los ratones ya presentan obesidad y diabetes tipo II. Nuestros resultados indican que sí: el ambiente enriquecido disminuye los niveles de glucosa en sangre, promueve una pérdida de peso transitoria, también reduce la resistencia a la insulina y la inflamación en el hipotálamo y previene la disminución de la actividad neuronal. Por lo tanto, el ambiente enriquecido no solo previene, sino que también revierte los efectos nocivos de la obesidad representando una estrategia terapéutica prometedora.
Otros estudios han intentado atribuirles efectos específicos a los diferentes componentes individuales del ambiente enriquecido -ejercicio, interacción social, aprendizaje- y se ha observado que ninguno de los componentes por sí solo tiene el mismo efecto que la combinación de todos. Esto se debe a que los diferentes componentes actúan a través de distintos mecanismos moleculares y celulares, y su combinación puede potenciar estos mecanismos, generando un efecto sinérgico. Esto resulta importante al tratar enfermedades como la obesidad y la diabetes tipo II que tienen un origen multifactorial, ya que terapias con diferentes enfoques complementarios podrían ser más efectivas.
En conclusión, el cerebro, específicamente el hipotálamo, es clave en el desarrollo de la obesidad. La inflamación asociada a la obesidad induce resistencia a la leptina y a la insulina, esta alteración hormonal afecta la activación neuronal, que contribuye a la desregulación del balance energético. Sin embargo, el cerebro también ofrece soluciones, el BDNF y el ambiente enriquecido pueden recuperar la actividad neuronal del hipotálamo y mejorar así la función metabólica.