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La edición de genes nueva estrategia para reducir los triglicéridos y el colesterol

Universidad de Pensilvania
Dr. Musunuru sujetando muestra de plasma sanguíneo. La técnica CRISPR modificada, ofrece pistas para imitar mutaciones genéticas protectoras.

Utilizando una variación de edición genética CRISPR (del inglés: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), potencial estrategia para imitar los efectos protectores de una mutación genética relacionada con niveles más bajos de colesterol y riesgos de enfermedades cardiacas, según una investigación realizada en ratones, en la Facultad Perelman de Medicina de la Universidad de Pensilvania y publicada en la revista Circulation.

Las personas con mutaciones en el gen ANGPTL3, mutación que causa la pérdida de la función de dicho gen, reducen su cantidad de triglicéridos, colesterol (LDL; colesterol malo; lipoproteínas de baja densidad) y el riesgo de enferemedad coronaria, sin aparentes consecuencias perjudiciales para la salud. Por ello la proteína ANGPTL3 es objeto de estudio para el desarrollo de nuevos fármacos contra enfermedades cardíacas.

Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Kiran Musunuru, profesor asociado de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Pensilvania, evaluó en un modelo de ratón se la edición de bases -una variación de la técnica CRISPR que no requiere interrupciones en DNA de doble cadena- podría ser usado en humanos en un futuro cercano, para introducir mutaciones en ANGPTL3, con el fin de desarrollar una estrategia para reducir de manera definitiva los niveles de lípidos en la sangre.

“Este estudio prueba, mostró que la edición básica de ANGPTL3 es una potencial manera de tratar de forma permanente a los pacientes con niveles perjudiciales de lípidos en la sangre”, dijo Musunuru.

En estudios anteriores en esta Universidad, se observó que uno de cada 250 personas con herencia europea tienen mutaciones de copia única en ANGPTL3; sin embargo, las personas con mutaciones en ambas copias del gen son más raras.

“Sería especialmente útil en pacientes con una condición rara llamada hipercolestolemia familiar homocigótica, enfermedad que provoca niveles elevados de colesterol y un riesgo dramáticamente mayor de ataque cardíaco. Son muy difíciles de tratar con los medicamentos actuales, y una ‘vacunación’ CRISPR por única vez podría estar lista en aproximadamente cinco años”.

El estudio tomó un enfoque de tres partes. Primero, el equipo inyectó ratones normales con el tratamiento de edición de bases para el gen ANGPTL3. Después de una semana, la secuenciación del sitio objetivo ANGPTL3 en muestras de hígado de los ratones reveló una tasa de edición del 35% en el gen objetivo y mutaciones no diana (fuera del gen objetivo). Además, los niveles medios de lípidos en sangre fueron significativamente más bajos en los ratones tratados en hasta un 30% en comparación con los ratones no tratados.

En segundo lugar, los investigadores compararon los ratones con el gen ANGPTL3 modificado con los inyectados con un tratamiento de edición de base para otro gen hepático, PCSK9, para el colesterol y los triglicéridos en plasma. Después de una semana, la mutación en ANGPTL3 causó una reducción similar en el colesterol, pero una disminución mucho mayor en los triglicéridos en comparación con la mutación de PCSK9. La proteína PCSK9 es el objetivo de los medicamentos actualmente disponibles, incluido evinacumab, que se ha demostrado que reduce el colesterol (pero no los triglicéridos), así como el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.

En tercer lugar, analizaron cómo la edición de base del gen ANGPTL3 se realizaba en un modelo de ratón con hipercolesterolemia familiar homocigótica (en la que el bloqueo de PCSK9 tenía poco efecto). Después de dos semanas, los ratones tratados mostraron niveles de triglicéridos (56%) y colesterol (51%) sustancialmente reducidos en comparación con los ratones no tratados.

El laboratorio de Musunuru ahora se está preparando para probar los tratamientos basados en CRISPR contra el gen humano ANGPTL3 en células de hígado humano trasplantadas en ratones. Esto proporcionará información importante sobre la eficacia y la seguridad que será necesaria antes de que los ensayos en humanos puedan avanzar.

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