Personas que heredan una versión mutada del gen ATF6 nacen con una fóvea deformada o faltante, que es la región ocular responsable de una visión nítida y detallada. Personas que, desde su nacimiento presentan una visión limitada y para la cual no hay cura.
El Dr. Jonathan Lin, profesor asociado de patología en la Escuela de Medicina de la Universidad de California (UC) en San Diego y el “Shiley Eye Institute” en la UC, y su equipo vincularon el gen ATF6 a este tipo de trastorno de la visión hereditario.
En un estudio publicado en Science Signaling, el equipo de investigadores de Lin descubrieron que un compuesto químico que activa la ATF6 también convierte las células madre derivadas del paciente en vasos sanguíneos.
“Queríamos ver si había una forma de corregir el defecto de este gen para restaurar la función y ayudar a estos pacientes con dificultades de visión y ceguera”, dijo Lin. “Pero resulta que nuestros hallazgos también podrían ayudar a avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientos contra enfermedades causadas por falta de suministro sanguíneo a un órgano, como ocurre en el accidente cerebrovascular y el ataque cardíaco”.
La proteína ATF6 es un factor de transcripción, esto significa que, ayuda a “apagar” o “encender” ciertos genes, dependiendo de las necesidades celulares. ATF6 es normalmente activado cuando las células se encuentran bajo estrés debido a la acumulación de proteínas plegadas o mal plegadas (el plegamiento es el proceso físico por el cual una proteína adquiere su estructura nativa tridimensional, conformación requerida para ser biológicamente funcional). El equipo de Lin anteriormente descubrió que ATF6 está naturalmente “encendida” durante el desarrollo de las células madre.
Después de que el equipo publicara por primera vez el vínculo entre el gen ATF6 y este tipo de ceguera hederitaria, conocida como acromatopsia o distrofia de conos y bastones, hace unos años, las personas con estas afecciones comenzaron a contactarse con el Dr. Lin. Muchos no sabían la causa de su enfermedad y estaban ansiosos por saber si sufrían la mutación y si podían contribuir con la investigación y profundizar los esfuerzos para encontrar un tratamiento.
Gracias a esto, el equipo de investigadores pudo colectar muestras de piel donada, de una familia donde tres de sus hijos presentaban mutación en ATF6. Los investigadores forzaron estas células de piel a regresar, en términos de desarrollo, para producir células madre pluripotenciales (iPSCs), un tipo especial de células que pueden autorrenovarse, hacer más iPSCs y diferenciarse en casi cualquier otro tipo de células.
Mientras tanto, colaboradores del Instituto de Investigación Scripps examinaron millones de compuestos químicos, utilizando tecnología robótica para probar sus habilidades para activar ATF6. Encontraron diez compuestos prometedores y se los facilitaron al equipo de Lin para analizarlos en las células madre.
“No estábamos seguros de qué esperar -comenta Lin-. Solo esperábamos que uno de estos compuestos tuviera algún tipo de efecto positivo”.
El tratamiento con uno de estos compuestos, el AA147, no sólo activó ATF6 en las células madre, sino que también alteró la ruta de diferenciación de las células hacia células endoteliales, que son esenciales para la formación de vasos sanguíneos.
“Normalmente, es difícil dirigir la diferenciación de las células madre hacia un tipo específico de células y en gran cantidad”, explicó Lin. “Sin embargo, después del tratamiento con AA147, alrededor del 70% del cultivo se convirtió en células endoteliales que podían formar vasos sanguíneos”.
Lin advirtió que AA147 aún no es una “droga confiable” por muchas razones. Primero, los efectos que vieron hasta ahora solo han sido replicados cultivos celulares y con altas concentraciones del compuesto. En este momento buscan nuevas generaciones del compuesto que sean más potentes a dosis más bajas. En todo caso, se requiere someter a AA147 a ensayos clínicos de seguridad y eficacia antes de que pudiera ser utilizado para el tratamiento en pacientes.